在故事裡，董卓的惡劣行徑暴露後，各地的英雄們都看不過去，紛紛站出來指責他。袁紹率先發聲，公開譴責董卓，接著眾多英雄豪傑積極響應袁紹的聲音。袁紹的堂弟袁術更進一步，提議聯合討伐董卓。
第二天，曹操又來到秦毅家中，此時的他也顯得頗為困惑，前來向秦毅請教：“秦毅兄，如今全國各路英雄都開始響應討董行動，咱們該如何應對呢？”
“既然大家都已經開始行動，我們也不能落後啊。”秦毅答道。
“那好吧，我們就按照你的建議來做。”曹操同意後，回到自家府邸。
過了三天，曹操一大早就再次登門拜訪秦毅，原來前一天袁術已正式發兵，並號召天下諸侯一起對付董卓，曹操就是為此事來找秦毅商量。
“秦毅兄，袁術昨天已經發兵，並號召天下諸侯共同討伐董卓了。”
“既然天下英雄都加入了，咱們也就順應民意吧。”
曹操手裡捧著一杯茶，那是秦毅遞給他、由貂蟬為秦毅泡的。稍作思考後，曹操決定起身響應，支援袁術的行動。
各地諸侯得知訊息後，也紛紛響應袁術，轉眼間，反對董卓的力量越來越壯大。
正當反董形勢愈發激烈之時，董卓竟下令讓弘農王郎中令李儒殺死劉辯，試圖藉此切斷袁術等人反董聯軍的政治意圖。
然而這一行為被曝光後，反而更加激化了反董勢力的情緒，引發了一場全民反抗董卓的熱潮。
廣陵郡功曹臧洪成功說服太守張超，連同其兄陳留太守張邈一同起義，兗州刺史劉岱也在酸棗舉兵，從此，關東地區反對董卓的力量猶如野火般蔓延開來。
共有十八支強大的軍隊響應了討董號召，其中包括：青州牧曹操、後將軍南陽太守袁術、冀州牧韓馥、豫州刺史孔伷、兗州刺史劉岱、河內郡太守王匡、陳留太守張邈、東郡太守喬瑁、山陽太守袁遺、濟北相鮑信、北海太守孔融、廣陵太守張超、北平太守公孫瓚、上黨太守張楊、烏程侯長沙太守孫堅、祁鄉侯渤海太守袁紹、西涼太守馬騰以及徐州刺史陶謙。
七日後，袁術公開發表《討董檄文》，並將響應的十八路諸侯統稱為“十八鎮”。
“第一鎮，交友廣泛，匯聚英雄豪傑，後將軍、南陽太守袁術字公路。
第二鎮，通曉諸子百家，博採九經之學，冀州刺史韓馥字文節。
第三鎮，口若懸河，見解獨特，豫州刺史孔伷字公緒。
第四鎮，孝順友愛，謙遜待人，兗州刺史劉岱字公山。
第五鎮，慷慨解囊，揮金如土，河內郡太守王匡字公節。
第六鎮，扶貧濟困，胸懷壯志，陳留太守張邈字孟卓。
第七鎮，施恩惠於人，聰明睿智，東郡太守喬瑁字元偉。
第八鎮，忠誠正直，才情出眾，山陽太守袁遺字伯業。
第九鎮，智謀過人，文武雙全，濟北相鮑信字允誠。
第十鎮，尊崇聖人，禮賢下士，北海太守孔融字文舉。
第十一鎮，武藝超群，風度翩翩，廣陵太守張超字孟高。
第十二鎮，仁慈善良，德行深厚，徐州刺史陶謙字恭祖。
第十三鎮，名聲響徹羌胡，聲譽遍及四方，西涼太守馬騰字壽成。
第十四鎮，嗓音洪亮，儀表堂堂，北平太守公孫瓚字伯珪。
第十五鎮，隨機應變，遇事果敢，上黨太守張楊字稚生。
第十六鎮，英勇無畏，文韜武略，烏程侯、長沙太守孫堅字文臺。
第十七鎮，世代公卿，門生故吏眾多，祁鄉侯、渤海太守袁紹字本初。
第十八鎮，平定黃巾之亂，智勇兼備，陳留太守曹操字孟德。”
十八鎮集結完畢後，討董聯軍正式成立。這波強大的聯合陣勢震撼了整個天下百姓，遠在洛陽的董卓得知此事後，頓時心中恐慌。他手下雖有一支強大的軍隊，但還未強大到可以單獨應對十八路人馬的程度。
李儒聞訊立刻趕來，立即向董卓進言，建議暫避鋒芒，先撤退。董卓覺得李儒說得有道理，於是在第二天的朝會上提出了遷都長安的動議。滿朝文武之中，僅有兩位官員——太尉黃琬和司徒楊彪明確提出反對意見。董卓因未能殺掉兩人，便以反對遷都為由，將他們罷免並逐出京城。
黃琬和楊彪離開京都的當天，董卓借題發揮，殘忍地處決了周毖和伍瓊二人作為洩憤。為防止京兆尹蓋勳和左將軍皇甫嵩響應討董聯軍，董卓在當晚徵召他們入駐洛陽。
皇甫嵩和蓋勳連忙連夜趕到洛陽，並於次日在朝廷任職。由於董卓曾因黃忠的事遭到皇甫嵩的責罵，因此心懷怨恨，遂指使人誣陷皇甫嵩，意圖將其置於死地。然而皇甫嵩的兒子皇甫堅壽與董卓關係較好，親自找到董卓為父親求情，董卓最終答應釋放皇甫嵩。
提出遷都長安的計劃後，僅隔三天就開始執行，到了第四天，漢獻帝劉協及其他隨從均已離開洛陽，向長安進發。董卓留在洛陽畢圭苑，率呂布及其西涼親兵以及先前收編的一些士兵，準備對抗關東聯軍。
眾人離去後，董卓更加肆無忌憚。他在洛陽縱火燒燬宮殿、官署和民居，乘機大肆搜刮財物。他還指使呂布挖掘帝王、公卿大臣的陵墓盜取珍貴寶物，甚至連前朝皇帝的陵墓都不放過，悉數挖掘，將其中寶